درمان فيشر مزمن آنال

مقايسه اثربخشي پماد ديلتيازيم با پماد گليسريل ترينيترات در درمان فيشر مزمن آنال

* دكتر سعيد درخشاني ـ **دكتر بهار محجوبي ـ ***دكتر محمد وفايي ـ ****دكتر احمدرضا جلالي

* متخصص جراحي ـ ** استاديار جراحي ـ ***رييس فدراسيون آسيايي كولوپروكتولوژي ـ**** پژوهشگر

خلاصه:
فيشر آنال يك بيماري آنوركتال است كه ناشي از اسپاسم عضله اسفنكتر داخلي مقعد و وجود هيپوكسمي در مخاط ديستال كانال آنال ميباشد. احتمال ايجاد بياختياري با روش اسفنكتروتومي و شايع بودن عارضه سردرد با داروي گليسريل ترينيترات باعث شده است كه داروهاي جديدتري براي درمان اين بيماري مورد مطالعه قرار گيرد. در اين مطالعه اثربخشي پماد ديلتيازيم در درمان فيشر آنال، مورد مقايسه با پماد گليسريل ترينيترات قرار گرفت.
مطالعه حاضر از نوع كارآزمايي باليني تصادفي شده بود. 80 نفر از افرادي كه داراي فيشر مزمن آنال بودند به طور تصادفي در دو گروه درماني (پماد ديلتيازيم 2% و پماد گليسريل ترينيترات 2/0%) قرار گرفتند. مدت درمان و پيگيري بيماران 8 هفته بوده و دوز هر كدام از داروها يك سيسي، دو بار در روز، بود. بيماران از نظر بهبودي و عوارض دارويي مورد ارزيابي قرار گرفتند. آناليز اطلاعات با استفاده از آزمونهاي t-test ، Chi-Square و Mann-Whitney U صورت گرفت.
ميانگين سني بيماران(30% مؤنث) 38 سال با انحراف معيار 15 سال بود. تفاوت بين توزيع فاكتورهاي مخدوشگر بين دو گروه درماني معنيدار نبود. ميانگين زمان شروع علايم 8 ماه بود. بعد از 4 هفته، ميزان بهبودي در گروه ديلتيازيم 25% و در گروه گليسريل ترينيترات 42% بود(P<0.05). بعد از 8 هفته، ميزان بهبودي در گروه ديلتيازيم 70% و در گروه گليسريل ترينيترات 72% بود(P>0.05). شيوع سردرد در گروه گليسريل ترينيترات 45% و در گروه ديلتيازيم 5% بود(P<0.05).
نتايج مطالعه نشان داد كه عليرغم اثربخشي بيشتر داروي گليسريل ترينيترات در هفته چهارم، ميزان اثربخشي اين دارو در هفته هشتم با پماد ديلتيازيم مساوي است. هرچند ميزان اثربخشي اين دارو يكسان ميباشد ولي به علت پايين بودن عارضه سردرد در ديلتيازيم و احتمال ايجاد مقاومت به گليسريل ترينيترات، بايستي در درمان بيماراني كه انديكاسيون جراحي ندارند، پماد ديلتيازيم به عنوان درمان خط اول استفاده شود.

مقدمه:
فيشر آنال يك عارضه آنوركتال شايع ميباشد كه در هر سني و در هر دو جنس رخ ميدهد و معمولاً در بالغين جوان ديده ميشود. هرچند كه عوامل تغذيهاي و يبوست داراي رابطه مثبتي با ايجاد فيشر هستند ولي علت اصلي اين عارضه اسپاسم عضله اسفنكتر داخلي مقعد و پيدايش هيپوكسمي در مخاط ديستال كانال آنال ميباشد(1و2). در پاتوفيزيولوژي ايجاد فيشر مزمن آنال نيز تركيبي از هيپرتوني اسفنكتر داخلي آنال و واسكولاريزاسيون ضعيف در بخش مياني قسمت عقب آن دخالت دارد(2).
اسفنكتروتومي باعث كاهش تون اسفنكتر داخلي آنال و تقليل در فشار كانال آنال ميشود ولي اين روش درماني ممكن است باعث عوارض درازمدت در عملكرد اسفنكتر آنال، از جمله بياختياري گردد لذا با توجه به نقش كانالهاي كلسيمي و نيتريك اكسيد(به عنوان يك نوروترانسميتر مهاري) در شل شدن اسفنكتر داخلي آنال، امروزه درمان و اداره فيشرهاي مزمن دچار تغيير شده و از درمانهاي جراحي به سمت درمانهاي كنسرواتيو سوق پيدا كرده است(3).
يكي از داروهاي خط اول درماني كه با واسطه نيتريك اكسيد عمل مينمايد، گليسريل ترينيترات است كه در بسياري از مطالعات مشاهده شده است كه ميتواند باعث كاهش فشار اسفنكتر و بهبود فيشر آنال گردد ولي عارضه جانبي عمده آن سردرد ميباشد كه پذيرش دارويي بيماران را كاهش ميدهد(9-4).
شايع بودن عارضه سردرد باعث شده است كه امروزه داروهاي جديدي مورد توجه قرار گيرند و از جمله اين داروها، بلوككننده كانالهاي كلسيمي شامل نيفيدپين و ديلتيازيم بودهاند(10و11). اشكال موضعي و خوراكي ديلتيازيم در چند كارآزمايي باليني مورد ارزيابي قرار گرفته، اثربخشي و عوارض آن بررسي شده است(3و14-11). هرچند نتايج مطالعات فوق نشاندهنده اثربخشي مناسب و عوارض مختصر ديلتيازيم موضعي بودهاند ولي به علت كم بودن تعداد مطالعات و عدم مقايسه با درمانهاي دارويي رايج، قابل استناد بودن اين نتايج كاملاً اثبات نشده است، از طرفي اين دارو بر روي جمعيتها و نژادهاي مختلف بررسي نشده است.
با توجه به اين مطالب، عوارض ناشي از روشهاي جراحي و داروي گليسريل ترينيترات تصميم گرفته شد كه پماد موضعي ديلتيازيم در يك مطالعه تجربي مورد استفاده قرار گيرد و اثربخشي و عوارض آن با پماد گليسريل ترينيترات مقايسه گردد.

مواد و روشها:
اين مطالعه از نوع كارآزمايي باليني تصادفي شده (Randomized Clinical Trial)، بود. تعداد بيماران مورد مطالعه 80 نفر بود كه به طور تصادفي در دو گروه درماني قرار گرفتند. در گروه درماني اول از پماد موضعي ديلتيازيم 2% و در گروه درماني دوم از پماد گليسريل ترينيترات 2/0% استفاده شد.
تمامي بيماراني كه وارد مطالعه شدند داراي يك يا چند مورد از خصوصيات مزمن بودن فيشر، شامل وجود فيبروز در قاعده فيشر، قابل مشاهده بودن اسفنكتر داخلي آنال، وجود پاپيلاي هيپرترفيه در قسمت پروگزيمال فيشر آنال يا وجود تكمه نگهبان در قسمت ديستال فيشر آنال بودند.
بيماران تجت درمان با داروي ديگر براي فيشر آنال، بيماران داراي پاتولوژي زمينهاي شناخته شده، بيماران داراي سابقه جراحي فيشر آنال، بيماران داراي ترشح چركي در ناحيه آنال، زنان حامله، بيماراني كه امكان پيگيري در آنان وجود نداشت و بيماراني كه پذيرش برنامه دارويي را نداشتند از مطالعه خارج شدند.
با در نظر گرفتن نتايج ساير مطالعات مدت درمان و پيگيري بيماران 8 هفته در نظر گرفته شد. دوز هر كدام از داروها يك سيسي بود كه دو بار در روز مورد استفاده قرار ميگرفتند. پماد ديلتيازيم در داروخانه كلينيك ساخته شده و پماد گليسريل ترينيترات توسط همين داروخانه و از يك شركت داروسازي معتبر تهيه ميشد.
بيماران 4 هفته بعد از شروع درمان دارويي و نيز در انتهاي مطالعه مورد ارزيابي قرار گرفتند.
بهبودي به صورت از بين رفتن شقاق و عدم وجود درد در ناحيه آنال تعريف شد.
عوارض دارويي مورد بررسي عبارت بودند از: سردرد، سرگيجه و راش.
مهمترين متغيرهاي مورد بررسي عبارت بودند از: سن، جنس، زمان شروع بيماري، نوع دارو و نتيجه درمان. تعدادي از عوامل مخدوشكننده نيز بين دو گروه مورد مقايسه قرار گرفتند.
آناليز اطلاعات در نرمافزار آماري SPSS و با استفاده از آزمونهاي t-test ، Chi-Square و Mann-Whitney U صورت گرفت. معيار معنيدار بودن تفاوتها در اين مطالعه، P<0.05 در نظر گرفته شد.

نتايج:
80 بيمار (24 زن و 56 مرد) در اين مطالعه تحت درمانهاي دارويي قرار گرفتند و تفاوت معنيداري بين توزيع جنسي بيماران در دو گروه درماني وجود نداشت(P>0.05).
ميانگين سني بيماران 38 سال، با انحراف معيار 15 سال و ميانه سني 36 سال بود. ميانگين سني بيماران در گروه ديلتيازيم 36 سال با انحراف معيار 13 سال بوده و در گروه گليسريل ترينيترات 39 سال با انحراف معيار 17 سال بود كه اين تفاوت سني بين دو گروه درماني از نظر آماري معنيدار نبود (P>0.05).
66% (53 نفر) بيماران از توالتهاي سنتي استفاده ميكردند. 29% (23 نفر) بيماران، فلفل و ساير ادويجات را در غذاي خود به كار ميبردند و در 55% (44 نفر) بيماران، ميزان فيبرهاي گياهي مورد استفاده در رژيم غذايي ناچيز بود. اين متغيرهاي مخدوشگر به تفكيك گروههاي درماني نيز بررسي شدند كه مشخص گرديد تفاوت معنيداري از نظر توزيع متغيرهاي فوق بين دو گروه درماني وجود ندارد (P>0.05).
ميانگين زمان بين شروع علايم مقعدي در بيماران تا شروع مطالعه، 8 ماه و ميانه زمان فوق 4 ماه بود كه با تفكيك اين زمان بر اساس گروههاي درماني، مشخص شد كه زمان فوق، در گروه درماني ديلتيازيم داراي ميانگين 8 ماه و ميانه 4 ماه و در گروه درماني گليسريل ترينيترات داراي ميانگين 7 ماه و ميانه 5 ماه بود. تفاوت فوق در بين دو گروه درماني از نظر آماري معنيدار نبود(P>0.05).
در بررسي محل فيشر مشخص شد كه در 74% (59 مورد) موارد محل آن خلفي بوده، در 20% (16 مورد) موارد قدامي و در 6% (5 مورد) موارد قداميـ خلفي است. با تفكيك اين نتايج برحسب گروههاي درماني مشخص شد كه نسبتهاي فوق در گروه درماني ديلتيازيم به ترتيب 75%(30 مورد)، 17%(7 مورد) و 8%(3 مورد) بوده و در گروه درماني گليسريل ترينيترات 75%(30 مورد)،20%(8 مورد) و 5%(2 مورد) ميباشد ولي تفاوت موجود در توزيع محل فيشر بين دو گروه درماني از نظر آماري معنيدار نبود(P>0.05).
3 نفر از بيماران گروه درماني ديلتيازيم و 4 نفر از بيماران گروه درماني گليسريل ترينيترات جهت پيگيريهاي بعدي مراجعه ننمودند.
در بررسي نتايج درماني، بعد از 4 هفته، مشخص شد كه فيشر آنال در 25%(10 نفر) از بيماراني كه در گروه درمان با ديلتيازيم قرار داشتند بهبود پيدا كرده، ميزان بهبودي در گروه درمان با گليسريل ترينيترات 42%(17 نفر) بود. تفاوت موجود در ميزان بهبودي بين دو گروه مورد مطالعه از نظر آماري معنيدار بود(P<0.05).
در بررسي نتايج درماني، بعد از 8 هفته، مشخص شد كه فيشر آنال در 70%(28 نفر) از كل بيماراني كه در گروه درمان با ديلتيازيم قرار داشتند بهبود پيدا كرده، ميزان بهبودي در كل بيماران گروه درمان با گليسريل ترينيترات 72%(29 نفر) بود. تفاوت موجود در ميزان بهبودي بين دو گروه مورد مطالعه از نظر آماري معنيدار نبود(P>0.05).
در بررسي ميزان شيوع سردرد مشخص شد كه 45%(18 نفر) از بيماران گروه درماني گليسريل ترينيترات در طول مطالعه دچار سردردهاي خفيف تا شديدي ميشدند ولي اين ميزان در گروه ديلتيازيم 5%(2 نفر) بود كه تفاوت فوق از نظر آماري معنيدار بود(P<0.05).
3 نفر از بيماران تحت درمان با گليسريل ترينيترات به علت شدت سردرد حاضر به ادامه درمان دارويي نشدند.
ساير عوارض دارويي در دو گروه درماني مشاهده نشد.
رابطه معنيداري بين مدت زمان سپري شده از شروع علايم بيماري و پاسخ به درمان مشاهده نشد(P>0.05).

بحث:
در بيماران با فيشر مزمن آنال، اسفنكتر در حال استراحت داراي فشار بالايي بوده و انقباض عروق منجر به كاهش جريان خون و هيپوكسمي در ناحيه آنال شده است(1و2). كاهش فشار كانال آنال منجر به بهبودي و رفع علايم بيمار خواهد شد و تا چند سال اخير، اسفنكتروتومي درمان انتخابي براي اين مشكل بوده است(15).
با توجه به تهاجمي بودن اين روش درماني و احتمال ايجاد بياختياري، ارائه درمانهاي دارويي مانند گليسريل ترينيترات و ايزوسوربايد دينيترات باعث ايجاد تحول عمدهاي در درمان فيشر آنال گرديد و اين داروها كه با مكانيسم نيتريك اكسيد عمل مينمايند به عنوان داروهاي انتخابي مطرح گرديدند(3،8،16).
بالا بودن ميزان شيوع عوارض جانبي اين داروها در بيماران كه در مطالعه انجام شده توسط Dorfman تا 78% گزارش شده است(4) و ايجاد مقاومت به اين داروها از عوامل محدود كننده در كاربرد آنان ميباشد(17) و به خاطر مشكلات فوق، محققين نسبت به ارزيابي داروهاي جديدتر از جمله بلوككنندههاي كانالهاي كلسيمي اقدام نمودهاند.
ديلتيازيم دارويي است كه شكل خوراكي آن، اغلب براي درمان فشارخون مورد استفاده قرار ميگيرد ولي با توجه به اثرات شلكنندگي اين دارو در عضلات، استفاده موضعي از آن براي كاهش فشار ناحيه آنال و افزايش جريان موضعي مورد توجه قرار گرفت و در چند سال گذشته مطالعاتي در اين زمينه صورت گرفت(14-11).
در مطالعه حاضر، تصادفي نمودن انتخاب گروههاي درماني باعث شد تا عوامل سن و جنس و ساير فاكتورهاي مخدوشگر در هر دو گروه، كنترل گرديده و گروههاي درماني هموژن باشند. ميانه سني بيماران در اين مطالعه تقريباً مشابه ميانه سني بيماران در مطالعه انجام گرفته توسط Emin A. Carapeti و همكارانش بود(با ميانه سني 37 سال)(3). همچنين در مطالعه Pitt J و همكاران، ميانگين سني بيماران مشابه مطالعه حاضر بود(با ميانگين سني 5/37 سال)(18). از طرفي اغلب متغيرهاي Match شده در مطالعه انجام شده توسط Altomare DF و همكارانش، در اين مطالعه نيز از نظر مخدوشگر بودن كنترل شدند(9).
مقايسه اثربخشي اين دو دارو نشان داد كه در 4 هفته اول درماني، گليسريل ترينيترات باعث ايجاد بهبودي در 42% از بيماران تحت درمان ميشود. در مطالعه انجام گرفته توسط Lundاين ميزان 36% بوده(6) و در مطالعه Bacher كه اولين ارزيابي در 2 هفته اول صورت گرفت ميزان فوق 60% بوده است ـ مطالعه اخير بر روي جمعيتي مركب از بيماران داراي فيشر حاد و مزمن آنال صورت گرفته بود(8). نتيجه به دست آمده در اين مطالعه نيز تفاوت چنداني با مطالعه Lund نداشته و نشاندهنده مؤثر بودن اين دارو در قسمت قابل توجهي از بيماران در طي 4 هفته اول درمان است.
همچنين در مطالعه حاضر اثربخشي ديلتيازيم در دو هفته اول كمتر از گليسريل ترينيترات بود ولي تاكنون در چندين مطالعهاي توسط ساير محققين صورت گرفته است، نتايج مربوط به چهار هفته اول درمان با اين دارو مورد بررسي قرار نگرفته، لذا در اين مورد نميتوان نظر قطعي ارائه داد.
نتايج به دست آمده در پايان هفته هشتم نشان داد كه عليرغم اثربخشي بيشتر داروي گليسريل ترينيترات در پايان هفته چهارم، ميزان اثربخشي اين دارو با پماد موضعي ديلتيازيم تقريباً مساوي بوده و هر دو دارو باعث بهبودي فيشر آنال در بيش از دوسوم بيماران ميشود.
نتايج مطالعه Zuberi BF نيز نشان داد كه داروي گليسريل ترينيترات باعث بهبودي فيشر مزمن آنال در 66% از بيماران ميشود(19). همچنين 67% از بيماران تحت درمان با گليسريل ترينيترات در مطالعه انجام شده توسط Carapeti EA و همكارانش بهبودي پيدا كرده بودند(5).
براساس مطالعه انجام گرفته توسط Jonas M و همكارانش، 65% از بيماران مبتلا به فيشر مزمن آنال كه تحت درمان با پماد موضعي ديلتيازيم بودند بعد از 8 هفته بهبودي پيدا كردند(12) و اين ميزان در مطالعه Carapeti EA67% بود(3).
نتايج اين مطالعه نيز مطابق با نتايج مطالعات انجام گرفته توسط محققين فوق ميباشد و نشاندهنده اثربخشي تقريباً يكسان داروهاي گليسريل ترينيترات و ديلتيازيم در بهبود فيشر مزمن آنال ميباشد. از طرفي لازم است به اين نكته اشاره شود كه در مطالعات قبلي داروي ديلتيازيم در يك كارآزمايي باليني، مورد مقايسه با گليسريل ترينيترات قرار نگرفته است و مزيت مطالعه حاضر، در مقايسه همزمان اين دو دارو در يك كارآزمايي باليني تصادفي شده ميباشد كه بر يكسان بودن اثربخشي آنان تأكيد دارد.
در اين مطالعه حدود نيمي از بيماران از سردرد متعاقب مصرف پماد گليسريل ترينيترات شكايت داشتند و ميزان اين عارضه در مورد پماد ديلتيازيم ناچيز بود.
در مطالعه انجام گرفته توسط Altomare DF كه با استفاده از داروي گليسريل ترينيترات صورت گرفت ميزان شيوع سردرد 34% بوده(9) از طرفي اين ميزان در مطالعه Dorfman G و همكارانش 78% بوده است(4). همچنين شكايت 61% از بيماران مبتلا به فيشر مزمن آنال كه در مطالعه Hasegawa H تحت درمان با پماد گليسريل ترينيترات قرار گرفتند، از عارضه سردرد بود(20).
هرچند نتايج اين مطالعه در مورد مهمترين عارضه داروي گليسريل ترينيترات منطبق با ساير مطالعات نميباشد ولي مابين ميزانهاي به دست آمده در آن مطالعات بوده و كلاً نشاندهنده شايع بودن سردرد ناشي از مصرف داروي فوق ميباشد.
در مورد وجود عارضه سردرد در گروه تحت درمان با پماد موضعي ديلتيازيم، نتايج مطالعه Jonas M نشان داد كه هيچكدام از بيماران فوق دچار سردرد نشدهاند(12). اين ميزان در مطالعات انجام شده توسط Carapeti EA و همكاران(3) و Knight JS و همكارانش نيز صفر بوده است(13).
هرچند در مطالعه حاضر، شيوع سردرد در گروه درماني ديلتيازيم بيشتر از ساير مطالعات ميباشد ولي ميزان آن ناچيز بوده و در مقايسه با داروي گليسريل ترينيترات قابل صرفنظر كردن ميباشد.
در بررسي كلي نتايج به دست آمده در اين مطالعه بايد گفت كه هرچند ميزان اثربخشي پماد موضعي ديلتيازيم در بهبود فيشر مزمن آنال مساوي با پماد گليسريل ترينيترات ميباشد ولي به علت پايين بودن و يا عدم وجود عارضه سردرد در استفاده از اين دارو و احتمال ايجاد مقاومت به داروي گليسريل ترينيترات، بايستي در درمان بيماراني كه انديكاسيون جراحي ندارند به عنوان داروي خط اول درماني قرار گيرد.
پيشنهاد ميشود كه در كارآزماييهاي باليني تصادفي شده بعدي، اثربخشي ديلتيازيم در بهبودي فيشر مزمن آنال تحت مقايسه با روشهاي جراحي قرار گيرد. همچنين لازم است تا براي ارائه نظر قطعي در مورد استفاده و جايگزيني پماد موضعي ديلتيازيم به عنوان داروي انتخابي در فيشر مزمن آنال، مطالعات ديگري توسط محققين ايراني انجام شود.

منابع:

1) Michael RB, et al. Surgery of the Anus, Rectum and Colon. W.B. Saunders. 1999. vol(2);P:428-539.
2) Brugman T, et al. Fissure-in-ano, to divide or not to divide?. Acta Chir Belg 1999.99(5):215-20
3) Carapeti EA, et al.Topical diltiazem and bethanechol decrease anal sphincter pressure and heal anal fissures without side effects. Dis Colon Rectum. 2000. 43(10):1359-62.
4) Dorfman G, et al. Treatment of chronic anal fissure with topical glyceryl trinitrate. Dis Colon Rectum. 1999. Aug;42(8):1007-10.
5) Carapeti EA, et al. Randomised controlled trial shows that glyceryl trinitrate heals anal fissures, higher doses are not more effective, and there is a high recurrence rate. Gut. 1999. May;44(5):727-30.
6) Lund JN, Scholefield JH. Glyceryl trinitrate is an effective treatment for anal fissure. Dis Colon Rectum. 1997. Apr;40(4):468-70.
7) Lysy J, et al. Treatment of chronic anal fissure with isosorbide dinitrate: long-term results and dose determination. Dis Colon Rectum. 1998. Nov;41(11):1406-1410.
8) Bacher H, et al. Local nitroglycerin for treatment of anal fissures: an alternative to lateral sphincterotomy?. Dis Colon Rectum. 1997.40(7):840-5.
9) Altomare DF, et al. Glyceryl trinitrate for chronic anal fissure--healing or headache? Results of a multicenter, randomized, placebo-controled, double-blind trial. Dis Colon Rectum. 2000. Feb;43(2):174-9.
10) Cook TA, Mortensen NJ. Nifedipine for treatment of anal fissures. Dis Colon Rectum. 2000.43(3):430-1
11) Carapeti EA, et al. Diltiazem lowers resting anal sphincter pressure- a potential low side-effect alternative to glyceryl trinitrate for fissures(abstract). Gut. 1998. 42:A97.
12) Jonas M, et al. A randomized trial of oral vs. topical diltiazem for chronic anal fissures. Dis Colon Rectum. 2001. Aug;44(8):1074-8.
13) Knight JS, et al.Topical diltiazem ointment in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg. 2001. Apr;88(4):553-6.
14) Carapeti EA, et al.Topical diltiazem and bethanechol decrease anal sphincter pressure without side effects. Gut. 1999. 45(5):719-22.
15) Rosen L, et al. Practice parameters for management of anal fissure. Dis Colon Rectum.1992. 35 :206-8.
16) Loder PB, et al. Reversible chemical sphincterotomy by local application of glyceryl trinitrate. Br J Surg.1994. 81 : 1386-9.
17) Mangione NJ, Glasser SP. Phenomenon of nitrate tolerance. Am Heart J.1994. 128:137-46.
18) Pitt J, Williams S, Dawson PM. Reasons for failure of glyceryl trinitrate treatment of chronic fissure-in-ano: a multivariate analysis. Dis Colon Rectum. 2001.44(6):864-7.
19) Zuberi BF, et al. A randomized trial of glyceryl trinitrate ointment and nitroglycerin patch in healing of anal fissures. Int J Colorectal Dis 2000.15(4):243-5
20) Hasegawa H, et al. Audit of topical glyceryl trinitrate for treatment of fissure-in-ano. Ann R Coll Surg Engl. 2000.82(1):27-30.


  
نویسنده : مريم ميلانی ; ساعت ٦:۱٠ ‎ب.ظ روز یکشنبه ۱٧ فروردین ،۱۳۸٢